Nuclear Slalom: carrera de la importina

Un guiño a Horace Goes Skiing (William Tang, Beam Software, 1983), hecho en Melbourne, en el que Horace cruzaba una carretera con mucho tráfico para alquilar los esquís y luego se lanzaba a una pista de eslalon. Aquí la carretera es el citoplasma, de dos pantallas de ancho, y el tráfico es el de la propia célula: proteínas motoras que arrastran vesículas por sus raíles, ribosomas, mitocondrias, proteasomas y, más adelante, virus. La pista baja por un poro nuclear hasta el núcleo, y el teleférico te sube de vuelta. Hay cuatro pedidos, cada uno con una carga distinta y una forma distinta de entrar, y lo que hace cada carga cambia el resto del juego.

La ciencia

• Eres la importina β, una mensajera que mete proteínas en el núcleo. Es una cadena larga y enroscada de unas 19 repeticiones HEAT, cada una un par de hélices, y así la dibuja el juego.
• La importina α es el adaptador. Muchas cargas llevan un pequeño “código postal”, una señal de localización nuclear (NLS). La primera que se descubrió fue PKKKRKV, en el antígeno T grande del SV40. La importina α la lee con una media luna de diez repeticiones armadillo (ARM), de tres hélices cada una; la NLS se tumba a lo largo del surco por dentro de la curva (las hélices doradas del juego muestran dónde se une cada carga). Su otro extremo, el dominio IBB, sube hasta la importina β.
• Importinas α distintas para trabajos distintos. Los humanos tenemos varias importinas α, con nombres famosamente liados (la importina α1 la codifica el gen KPNA2, la α3 el KPNA4, la α5 el KPNA1). Algunas cargas prefieren una de ellas, así que en el juego eliges tú:
  • una proteína ribosómica no necesita adaptador: la importina β la agarra directamente (Jäkel y Görlich, 1998). Los ribosomas, con unas 80 proteínas cada uno, se montan en el nucléolo. En el juego, más ribosomas son una importina β nueva: una vida extra;
  • SOX2, un factor pionero que sabe abrir la cromatina muy compactada y mantiene en marcha las células madre neurales, tiene dos NLS que, juntas, abarcan nueve de las diez repeticiones ARM de la importina α3, lo que explica por qué prefiere la α3 (Jagga et al., 2021). En el juego abre la cromatina, y la pista queda más despejada;
  • la proteína W del virus Hendra se une a la importina α3 por una superficie más grande y más de 50 veces más fuerte que a la importina α1 (Smith et al., 2018; mira también la página de la estructura). Ya en el núcleo, W bloquea las señales que activan el interferón, la alarma antiviral de la célula (Shaw et al., 2005). En el juego la alarma se apaga y los virus se multiplican;
  • STAT1 se activa cuando el interferón de las células vecinas llega al receptor de la célula y las quinasas JAK le añaden fosfatos. Dos STAT1 fosforiladas se emparejan y entran de la mano de la importina α5, no de la importina α1 (Sekimoto et al., 1997), gracias a una señal poco común cerca del final de las repeticiones ARM. Dentro, encienden los genes estimulados por interferón. Las proteínas W de los henipavirus también se unen a STAT1 y la retienen en el núcleo (Shaw et al., 2004): son las cosas rojas con pinchos de la última bajada.
• El poro. Un complejo del poro nuclear es un anillo de unas 1000 moléculas de proteína de unos 30 tipos de nucleoporina, que pesa unos 120 MDa, encajado en la doble membrana de la envoltura nuclear. Su canal está lleno de repeticiones FG flexibles (fenilalanina–glicina) que no dejan pasar las moléculas grandes salvo que las lleve una importina: la importina se une a las repeticiones FG mientras se cuela (tus banderas FG). Cada poro aguanta hasta 1000 pasos por segundo.
• Lo que lo hace de sentido único: Ran. Dentro del núcleo, RCC1, sentada sobre la cromatina, carga con GTP la pequeña proteína Ran. RanGTP agarra la importina β justo a la entrada de la cesta del poro y hace que suelte la carga. La importina β vuelve a salir con RanGTP, y la importina α con su propio exportador, CAS (exportina 2). En el lado del citoplasma, RanGAP, sujeta a los filamentos del poro por RanBP2, hace que Ran gaste su GTP, lo que libera las importinas para otro viaje, y NTF2 devuelve RanGDP al interior. Ese es el teleférico.
• Más historias de importinas, de nuestros artículos con el grupo de Jade Forwood en la Charles Sturt University: la ORF4b del coronavirus MERS se une a la importina α de una forma poco común, justo donde se uniría NF-κB, otra señal de alarma (Munasinghe et al., 2022); añadir un fosfato junto a la NLS de una proteína del citomegalovirus, UL44, hace que se una a la importina α diez veces menos fuerte (Cross et al., 2024); y la cápside del virus de la enfermedad del pico y las plumas tiene un brazo que la dirige al núcleo (página de la estructura).
• Un Premio Nobel. Günter Blobel recibió el Premio Nobel de Fisiología o Medicina de 1999 por descubrir que las proteínas llevan señales que las envían al sitio correcto de la célula.

Donde el juego hace un poco de trampa

• Las proteínas no andan, no esquían ni llevan gorros de lana. En una célula todo se mueve por difusión, a empujones al azar, y cruzar un poro lleva una minúscula fracción de segundo, no una pista de esquí entera.
• El citoplasma está de verdad abarrotado (crowding macromolecular), pero las proteínas motoras no atropellan a nadie. Las normas de tráfico son puro Horace.
• Una célula no “elige” una importina α: cada carga simplemente se une mejor a las que encajan con su señal, y muchas cargas pueden usar varias. Las proteínas ribosómicas también pueden viajar con otras importinas, como la transportina.
• RanGTP hace que se suelte la carga en la cesta, y luego la carga se las apaña sola hasta el ADN. El juego le presta tus esquís para ese último tramo.
• Una sola SOX2 no abre toda la cromatina del núcleo: los factores pioneros abren sitios concretos. Una pista más despejada es la manera del juego de darte las gracias.
• Hsp70 es una chaperona que ayuda a las proteínas a plegarse y a volver a plegarse, no una ambulancia. La ambulancia de Horace le costaba dinero; aquí cuesta una vida.
• No hay ningún teleférico. Las importinas vuelven a salir por los poros igual que entraron, y el gradiente de Ran, GTP dentro y GDP fuera, mantiene el tráfico en el sentido correcto.